罕见疾病千千万，没有药的一大半。所幸科学家一直在努力，处于“无药可用”尬尴境地的疾病越来越少。近日，伊布替尼获批新适应症，国内的华氏巨球蛋白血症患者终于迎来了期待已久的靶向治疗药物。
华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m’s macroglobulinemia,WM），这个名字真奇怪，华氏是谁？巨球蛋白又是哪个球呢？
Jan G. Waldenstr?m（1906-1996）是一名瑞典医生，他出生于一个医学世家，父亲是骨科医生，祖父则是内科医生。想必他从小就受了不少医学熏陶吧，在乌普萨拉大学读书的时候，Waldenstr?m毅然决然选择了学医。后来他还去到德国师从Hans Ficher学习医学化学，后者因合成胆红素和血红素的贡献获得了1930年的诺贝尔化学奖。
Jan G. Waldenstr?m，他还是“吸血鬼病”-卟啉症的发现人
1944年，Waldenstr?m来到隆德大学成为实用医学教授，同时在马尔默总医院担任医学系主任，直到他1972年退休。就在1944年，他报告了6例“怪病”患者，他们口鼻出血、贫血、血液中纤维蛋白原水平降低、淋巴结肿大。进一步检查之后，Waldenstr?m发现他们的骨髓中存在大量增殖的浆细胞，并且由于大量增加的巨球蛋白导致血液很粘稠。
这就是华氏巨球蛋白血症第一次出现在医学史上。
这是一种很少见的疾病，在所有涉及淋巴细胞的癌症中，华氏巨球蛋白血症占比不到1%，全美每年只有不到1500个新发病例。患者少，对疾病的研究自然快不起来，华氏巨球蛋白血症一度被认为是一类多发性骨髓瘤，直到近年世卫组织才正式把它归类为一种非霍奇金淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤。
粘稠的血液难以回流，轻压手指就会变白
浆细胞呢，是B细胞大家族里的小老弟，是B细胞分化的“终点”；B细胞么，又是我们身体中负责生产抗体的主要“责任人”。这么一想，莫名其妙增加的这些巨球蛋白，应该和浆细胞跑不了关系吧！
确实是这样，在华氏巨球蛋白血症中，最具特征的巨球蛋白就是一类浆细胞分泌的抗体，免疫球蛋白IgM。
免疫球蛋白家族有好几个兄弟，IgM是比较怕孤单的一种。不像IgG一个人就能闯天涯，IgM得小伙伴五个人手拉手才能发挥最大的功力。它是人体内最大最多的抗体，也是面对抗原第一个冲上去的急先锋，自己能杀敌，还可以为后续到达的免疫部队打气加油。
IgM的五聚体
俗话说过犹不及呀，这么一个人体好卫兵，多了也是养不起！生产IgM的浆细胞失了控，别的负责造血的、负责其他免疫功能的细胞被挤得没处住了，癌症就这样发生了。
那是谁让浆细胞失控的呢？不知道。其实医学书上那么多疾病，十之八九都病因未明，不是科学家不努力，实在是人体太复杂，百八十年根本不够我们搞清楚。
曾经有研究者对30名华氏巨球蛋白血症患者进行了全基因组测序，除了其他常见的基因突变，研究者发现九成患者都具有一个MYD88基因的突变，其次还有27%患者存在CXCR4突变。
那这个MYD88突变能说是华氏巨球蛋白血症的元凶吗？很遗憾，也不能。MYD88产物本身是一个非常常见的蛋白，和很多细胞功能都有关系。华氏巨球蛋白血症常见的MYD88 L265P突变也不是独家的现象，在弥漫性大B细胞淋巴瘤中也很常见，它的存在只能用来辅助诊断。
箭头所指为染色的异常浆细胞
华氏巨球蛋白血症确诊难啊，发病率低、患者们的差异又很大，医生们要结合分子特征和临床特征，同时还要排除掉一系列相似的疾病才能下诊断书。跨过诊断的难关又要来到治疗的难关——没有特效药。
从1944年发现这个疾病，医生们就只能使用其他类似疾病的方法来进行治疗，因为临床结果不一，连总结一个通用的一线治疗方案都很难。这个尴尬的情况一直持续到2015年。
事情的转机出现在前文我们说过的那个“也不知道有啥用”的MYD88 L265P突变上。有科学家发现，这个突变居然能够激活一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的酶，这种酶对B细胞的发育很重要，所以很多科学家在研究相应的药物来治疗与免疫系统有关的疾病。
很幸运，这个致病的突变也给患者带来了治病的药物。基于一系列临床研究的出色表现，FDA批准了世界上第一款独家治疗华氏巨球蛋白血症的药物，伊布替尼。
几个月前，ASCO会议上报告了最新临床试验的中期数据，目前研究已经进行了30个月，82%采用伊布替尼联合利妥昔单抗治疗方案的患者都实现了无病生存，想来随着治疗的继续，他们中的大部分人还能一直健康地陪伴家人。单药治疗也进展不错，初治患者百分之百响应，18个月试验期间无进展生存率达到92%。
科学家还在继续前行。10月11日至13日在美国召开的第十届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）上，诸多新研究成果涌现，包括疾病的基因组景观、各种常见突变对治疗和预后的影响、各类靶向药的研究进展，我们对疾病的了解越来越多，对付它的手段也越来越多。
从无药可用到找到特殊靶点，再到特效药的出现，科学的脚步是迈得越来越快的，希望在不久的未来，罕见可以不再等同于难治吧~
参考资料：
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